TP53 i Histone H3.3 Mutacje w potrójnie ujemnych glejakach mniejszego stopnia

Krajobraz genomu glejaków niższego stopnia został niedawno zbadany w analizach multi-omowych , które ujawniły podgrupy molekularne o znaczeniu prognostycznym.1 W szczególności, silne biomarkery, w tym kodowanie 1p / 19q (delecja ramion chromosomu 1p i 19q), Mutacja IDH i mutacja promotora TERT zostały użyte do klasyfikacji międzynarodowych kohort glejaków do pięciu głównych grup molekularnych o znaczeniu klinicznym.2 W klasyfikacji Światów Zdrowia Organizacji Zdrowia (WHO) guzów ośrodkowego układu nerwowego, 3 IDH i 1p / 19q są stosowane jako biomarkery do klasyfikowania glejaków. Oceniliśmy próbki nowotworów uzyskane od 459 osób dorosłych (średni wiek, 44 lata, średni wiek, 43 lata, zakres od 18 do 79) z glejakami rozproszonymi stopnia II lub III zdefiniowanymi zgodnie ze schematem molekularnym (kodowanie 1p / 19q i mutacje IDH i TERT ) opisali Eckel-Passow i wsp.2. Łącznie 30,3% tych glejaków było potrój-pozytywnych, 9,2% miało mutacje IDHTERT, 2 8,1% tylko mutacje IDH, 17,4% było potrójnie ujemne, 5,9% miało mutacje TERT tylko, a 9,1% miało inne kombinacje genetyczne. Główne podgrupy molekularne miały znaczenie prognostyczne w kohorcie; znaczenie to było niezależne od wieku pacjenta oraz typu histologicznego i stopnia guza (patrz Fig. S1A i Tabela S1 w Dodatku Aneks, dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu). Częstotliwość potrójnie negatywnych glejaków była wyższa w naszej chińskiej kohorcie niż w kohorcie opisanej przez Eckela-Passowa i innych. (17,4% w porównaniu z 7,0%). 2 Następnie zbadaliśmy tę podgrupę molekularną pod względem substratyfikacji wartości prognostycznej. Podłoże ryzyka klinicznego na podstawie oceny histologicznej potrójnie negatywnych glejaków było silniejsze niż przewidywania ryzyka na podstawie typu histologicznego (P <0,001) (patrz Rys. S1B w Dodatku Uzupełniającym). Rysunek 1. Rycina 1. Mutacje TP53 i histonu H3.3 u pacjentów z potrójnie negatywny mi glejakami mniejszego stopnia.Panel A pokazuje, że wśród pacjentów z potrójnie ujemnymi glejakami niższego stopnia, pacjenci z mutacją TP53 mieli krótszy całkowity czas przeżycia niż pacjenci z TP53 typu dzikiego (po lewej), a pacjenci z mutacją H3.3-K27M mieli krótszy całkowity czas przeżycia niż pacjenci z H3.3 typu dzikiego (w środku). Po prawej stronie pokazano elektroforogramy potrójnie negatywnego glejaka niższego stopnia z mutacją H3.3-K27M, a także mutacją TP53-R175H o gorącym punkcie u dorosłych. Gwiazdki pokazują pozycję mutacji. Panel B przedstawia kliniczne i molekularne dane 21 pacjentów z potrójnie ujemnymi glejakami niższego stopnia (bez delecji ramion chromosomu 1p i 19q lub mutacji w IDH i TERT). NA oznacza niedostępne, a WT typu dzikiego. TP53 zsekwencjonowano w 21 potrójnie negatywnych glejakach, dla których istniała dostateczna ilość tkanki do analizy; dane dotyczące przeżycia były dostępne dla 20 pacjentów (ryc. 1B). Zn aczna część pacjentów (43%) miała glejaki z mutacjami TP53; ci pacjenci mieli krótszy całkowity czas przeżycia niż ci z TP53 typu dzikiego (P = 0,03) (Figura 1A). H3.3-K27M, kolejny biomarker stosowany do klasyfikowania glejaków w klasyfikacji WHO 2016, 3 był obecny w 19% potrójnie negatywnych glejaków i został wykryty u pacjentów z obniżonym przeżyciem (P = 0,02) (Figura 1A). Warto zauważyć, że wszystkie glejaki z mutacją H3.3-K27M miały również mutację TP53 (P = 0,02); wyniki te są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami dotyczącymi glejaków u dzieci.4 Wszystkie z wyjątkiem jednego z potrójnie negatywnych glejaków H3.3-K27M miały mutację typu hotspot (TP53-R175H) (Figura 1A), która nie została opisana u dzieci z glejakiem.4 To odkrycie sugeruje potencjalną rolę tego wzmocnienia funkcji Mutacja TP53 w kierowaniu onkogenezą glejaków zmutowanych w H3.3-K27M u dorosłych, biorąc pod uwagę ostatnie odkrycia, że szlaki mutacji TP53 zyskują funkc ję kooptacji chromatyny w celu stymulowania wzrostu raka.5 Chociaż były tylko cztery H3.3- zmutowane nowotwory, analiza wieloczynnikowa sugerowała, że ocena histologiczna (P = 0,01) i mutacja H3.3-K27M, w porównaniu z innymi zmiennymi, były niezależnie prognostyczne w potrójnie negatywnych glejakach (P = 0,03) (patrz Tabela S2 w Dodatku Uzupełniającym) . Nasze badania kliniczno-patologiczne poszerzają znaczenie kliniczne głównych grup zdefiniowanych zgodnie z kodowaniem 1p / 19q oraz mutacjami IDH i TERT w dużej grupie glejaków niższego stopnia u chińskich pacjentów i wykazują wyższą częstość występowania potrójnie negatywnych glejaków u tych pacjentów niż w wcześniejsze badania z udziałem białych pacjentów. Implikacje prognostyczne mutacji TP53 i H3.3-K27M w podgrupie potrójnie negatywnej sugerują potrzebę zbadania tych biomarkerów w celu dokładniejszego prognozowania i przypisania pacjentom bardziej agresywnych lub potencjalnych protokołów terapeutycznych specyficznych dla podgrupy w przyszłości. Aden K Chan, MB, Ch.B., Ph.D. Chiński uniwersytet Hong Kong, Hong Kong, Chiny

[hasła pokrewne: tarczyca u mężczyzn objawy, lacibios femina żel, sonomed szczecin ]